细胞和基因治疗正在成为全球极具发展潜力的生物医药领域之一。近日，由泰格医药300347）、新耀俱乐部管理（苏州）有限公司、ATLATL联合主办的“细胞和基因疗法的下半程”研讨会在上海举行，就细胞治疗、基因治疗的最新研发进展、BWIN体育官网app下载经典研发案例、未来发展趋势等进行了深入探讨。

　　泰格医药高级副总裁、首席医学官陈霞博士在会上分享了《基因治疗临床研发经典案例》，重点介绍了全球首款眼科基因疗法LUXTURNA的临床开发过程，以下是陈霞博士分享的部分内容整理：

　　随着科学技术的进步，从1989年人类第一次基因转移实验，到2003年世界上第一个基因治疗产品被批准，BWIN体育官网app下载基因治疗已经从理论走向临床应用，为许多传统治疗方法无法解决的疾病患者带来了新的希望。基因治疗主要分为基因矫正疗法，如基因编辑；基因抑制疗法，如反义寡核苷酸、小干扰RNA；基因调控疗法，主要作用于基因开关。目前，全球约有48款已上市的基因治疗药物，用于罕见病治疗的产品数量较多。

　　其中，由Spark Therapeutics公司研发的基因治疗药物LUXTURNA的临床开发过程，是一个关于勇气、创新和坚持的故事。

　　2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了LUXTURNA，用于RPE65双等位基因突变导致视力丧失但保留有足够数量的存活视网膜细胞的遗传性视网膜营养不良的儿童和成人患者的治疗，这是第一个获得监管机构批准的直接针对遗传性视网膜疾病的基因治疗药物，为患者带来了希望之光。

　　LUXTURNA的故事始于对一种名为利伯氏先天性黑朦（LCA）的罕见遗传性致盲疾病的关注。利伯氏先天性黑朦（LCA）是遗传性视网膜变性最严重的形式之一，是儿童期发病的遗传性致盲性疾病。大多数LCA患者在整个儿童期都有严重的视力障碍；视力随着时间的推移而恶化，患者通常在30-40岁完全失明。LCA患病率约为1/8万，它占所有遗传性视网膜病变的≥5%，约占盲校儿童的20%。

　　研究发现，十多个基因的突变可导致LCABWIN体育入口，其中LCA2是一种由视网膜色素上皮特异性65-kDa蛋白基因(RPE65)突变引起的疾病。在双等位基因RPE65突变的情况下，缺乏RPE65蛋白将导致视力丧失。RPE65-LCA被认为约占所有LCA病例的6%。

　　LUXTURNA通过视网膜下注射的方式递送AAV载体中的人类RPE65基因的正确编码序列到视网膜色素上皮。这是一种有创的给药方式，在玻璃体切割术后，通过一个小的注射套管达到视网膜并施加轻微压力，形成视网膜切口，注射液可以通过切口进去视网膜下空间，以完成治疗载体溶液的输送。注射后，在视网膜下形成1个或多个充满液体的气泡（blebs）。这些气泡在视网膜下给药后24-48小时内被吸收。药物由受体介导被靶细胞视网膜色素上皮细胞所摄取吸收。一旦进入细胞核，单链DNA被转录成双链DNA，随后mRNA在细胞体中被翻译成功能性蛋白。

　　LUXTURNA的临床研发历程是一个充满了创新、坚持的伟大过程。从2007年的I期临床，到2017年获得FDA批准，LUXTURNA的临床研发历程长达10年，共有43名患者参与，其中包括12名I期和31名III期临床试验的患者。

　　LUXTURNA的I期临床试验分为101和102两个研究开展。由于RPE65突变的LCA属于罕见病，患者招募比较困难，BWIN体育官网app下载研究人员选择纳入同样的12例8岁以上RPE65突变的LCA患者，创新性地在两次研究中分别对单侧眼睛进行给药（其中1例受试者在102研究中因对侧眼有青光眼而排除）。

　　其中，101研究是一项开放、单臂研究，主要目的是评估LUXTURNA的安全性、耐受性以及免疫反应。12例受试者分低、中、高三个剂量组进行剂量爬坡，其中低剂量3例受试者接受1.5×1010vg/150 L给药，中剂量6例受试者接受4.8×1010vg/150 L给药，高剂量3例受试者接受1.5 x 1011vg /300 L给药，剂量组内每个受试者间给药需间隔6周，剂量组间安全性观察至少间隔4周。

　　102研究则是同样一批患者，研究101试验受试者对侧眼治疗的安全性、耐受性和疗效。分3例和8例两组，接受1.5 x 1011vg /300 L视网膜下注射给药，其中第一组3名受试者以至少8周的间隔接受治疗，第2组受试者中BWIN体育入口，DSMB审查了第1组的安全性数据并建议继续进行研究后，再对8名受试者进行治疗。研究团队十分谨慎，为了避免已接受注射的眼睛免疫反应影响到第二只眼睛，两只眼睛的注射时间间隔达到了1.7-4.6年，也正因为如此，该药物的I期试验花费的时间反而比III期试验更长。

　　经过I期研究，安全性方面没有发现与AAV载体相关的AE，与手术相关的不良事件大多是轻微的，所有患者对AAV2衣壳和RPE65转基因的体液和细胞介导反应均为良性，只有1例患者在随访第4周对AAV产生(低)阳性细胞介导反应。

　　有效性方面，由于LCA作为一种眼科罕见病，相关研究较少，不存在已有的可使用的研究终点。一开始研究人员选择Visual acuity（视敏度）的方法来分析疗效结果，但分析数据后发现，由于很难解释给药后视力变化的结果，研究人员决定不将视敏度变化作为III期试验的主要终点。于是进而采用了一种较新的评估方式——移动性测试（Mobility Testing）(后称为MLMT)。

　　移动性测试主要被用于评估功能性视觉。在移动性测试中，受试者被要求在特定的照明条件下，沿着由地板瓷砖上的黑色大箭头指向的路径行进，同时避开沿途放置的障碍物。研究101中，流动性测试仍在完善和标准化。仅7名受试者可评估，其中3人治疗眼(43%)的移动性测试较基线改善，未治疗眼没有任何改善。研究102中，11名受试者中有8人（73%）用药后在较低亮度下通过测试的能力较基线期结果，申请人决定将移动性测试作为III期研究的主要终点。此外，I期研究也采用了包括视野、瞳孔光反射、光敏感度、对比敏感度、部分患者功能磁共振成像fMRI等指标来评估有效性。

　　LUXTURNA的III期研究是一项开放标签、随机（2:1）对照研究。治疗组21例患者双眼依次接受视网膜下注射给药，两眼注射间隔为6~18天。对照组无干预。在1年后，对照组10名受试者中有9人转到接受试验药（1人撤回知情同意），双眼注射间隔为7 ~ 14天。从而保证了所有受试者都能有所获益。III期试验的主要疗效终点为从基线年的双眼MLMT评分变化，次要终点包括使用白光的全场光敏阈值测试(FST)的变化，由第1年两只眼睛的平均FST测量；使用第一眼从基线年的MLMT评分变化；VA的变化，以第1年两只眼睛的平均VA变化来衡量。

　　最终试验组20例、对照组9例完成试验，2名受试者提前退出研究，1名来自治疗组，在随机分配之前由于严重的视网膜萎缩而在基线访问时被PI终止；另一名来自对照组，由于个人原因在筛查访问时撤回同意。

　　试验结果显示，治疗组与对照组的MLMT评分中位数变化有显著差异，无论是同时使用双眼还是首次使用单眼，治疗组均优于对照组。在第30天观察到MLMT评分改变2(即光照水平提高2)，并在一年的随访期间持续。使用双眼时，治疗组52%受试者的MLMT评分变化为2(改善2个光照水平)或更高，而对照组为10%；使用单个眼睛时，治疗组中71%的受试者出现2分或以上的MLMT评分变化，而对照组中为零。关键次要终点的结果与主要终点的结果一致。治疗组和对照组之间的FST测试有显著差异，有利于治疗组。虽然治疗组与对照组在第1年的视力差异无统计学意义，但探索性分析显示治疗组有改善的趋势。

　　在安全性方面，最常见的眼部不良反应是结膜充血、白内障、眼压升高、视网膜撕裂、眼睛炎症、黄斑孔、视网膜沉积、眼睛刺激、眼睛疼痛和黄斑病变。临床研究中27例(27/ 41,66%)受试者出现眼部不良反应，其中46只注射眼(46/81,57%)。根据FDA的要求，该试验的后续跟踪观察仍在进行中，直至2029年，同时，为了进一步评估LUXTURNA的长期安全性，还将进行上市后观察研究。

　　LUXTURNA的临床研究过程，为罕见病和基因治疗的临床试验提供了一个经典的案例，比如罕见病招募困难时，应当如何设计试验；患者人群应当如何选择；当最突出的临床表现不适合作为终点指标时，应当如何应对；缺乏敏感生物标记物时，如何探索剂量，以及如何选择对照等。目前，大量的罕见病仍然缺乏有效的治疗手段，泰格医药也期待与创新企业、临床机构等加强合作，让包括基因治疗在内更多优质的疗法加快研发进程，早日上市，造福病患。

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